Terapia Farmacologica della Pollinosi

Giorgio Ciprandi, Renato Ariano

Estratto dal Volume "Aerobiologia ed Allergeni Stagionali" - Cap. 17 Giorgio Ciprandi Dipartimento Patologie Testa Collo Azienda Ospedaliera Universitaria San Martino di Genova Renato Ariano Unità Operativa Complessa di Medicina Interna A.S.L. n. 1 Imperiese – Ospedale “Saint Charles” di Bordighera

Premessa alla terapia farmacologica della pollinosi è il ricorso a tutti quegli interventi preventivi che possano impedire il verificarsi della reazione IgE-mediata. La prevenzione si può attuare osservando tutte quelle misure igieniche basate su una ridotta esposizione agli allergeni; queste norme sono descritte nell’apposito capitolo. Altra strategia di prevenzione è l’immunoterapia specifica, a cui è dedicato un particolare capitolo. In termini generali, la terapia farmacologica della pollinosi è difficilmente riconducibile a schemi fissi o precostituiti, a causa del notevole pleiomorfismo delle manifestazioni cliniche. Inoltre, ogni terapia andrà personalizzata in base alla durata ed alla gravità dei sintomi, al decorso clinico ed alla presenza di più patologie associate.

La complessità degli eventi fisiopatologici connessi alla flogosi allergica comporta che la terapia farmacologica della pollinosi si possa basare anche su un approccio di tipo polifarmacologico. Inoltre, essa deve essere adeguata anche in funzione degli organi bersaglio. Per semplicità espositiva distingueremo quindi l’approccio in base alle manifestazioni cliniche fondamentali che, come abbiamo già descritto nel capitolo della clinica, sono rappresentate dalla congiuntivite, dalla rinite e dall’asma (1,2,3,4). Peraltro, proprio il termine Pollinosi contraddistingue un’entità sindromica che raramente si traduce in un unico organo coinvolto. La pollinosi, infatti, può coinvolgere una costellazione di strutture che molto spesso vengono contemporaneamente interessate (anche se non clinicamente, ma sicuramente da un punto di vista infiammatorio mucosale): congiuntiva, cavità nasali, seni paranasali, orecchio medio, faringe, laringe, trachea e bronchi. Non sono poi rare le manifestazioni extrarespiratorie, quali l’orticaria ed i sintomi costituzionali. Da queste considerazioni si può desumere che la scelta e la durata del trattamento sono quanto mai variabili e che la successiva elencazione dei vari presidi farmacologici assume, in questo contesto, un valore meramente orientativo.

Il mediatore più importante coinvolto nella genesi dei sintomi congiuntivitici è l’istamina che agisce fondamentalmente sui recettori H1. Pertanto, oltre che all’attuazione di misure atte a ridurre l’esposizione allergenica, la terapia principale è rappresentata dall’uso di antiistaminici. Essi possono essere prescritti per via orale o per via topica. Andrà privilegiata la via sistemica quando è associata la rinite allergica. Invece di fronte ad un quadro di congiuntivite isolata od alla persistenza dei sintomi oculari, pur assumendo un antiistaminico sistemico, è opportuno ricorrere ad un collirio antiistaminico.

I cromoni, disodiocromoglicato e nedocromil, sono farmaci preventivi utilizzati topicamente (vedi oltre). L’efficacia è comunque modesta ed in parte legata all’effetto “lavaggio”, tipica della formulazione topica. L’effetto “lavaggio” si basa sul fatto che l’instillazione di una qualsiasi soluzione consente di per sé la rimozione di allergeni e di mediatori. Di fatto, nella pratica clinica il loro impiego andrebbe limitato, anche in considerazione della posologia alquanto refratta: 3-4 volte al giorno.

L’uso dei corticosteroidi topici non è indicato nel trattamento della congiuntivite allergica a causa della possibile insorgenza di effetti collaterali, anche gravi.Infine, sono disponibili i farmaci vasocostrittori, che agiscono stimolando i recettori a-adrenergici. Sono disponibili come colliri, spesso associati ad altre classi farmacologiche, soprattutto antiistaminici. Il loro effetto è veramente rapido e può essere definito “cosmetico”: un occhio arrossato si normalizza nel giro di pochi minuti. Però la durata è effimera, proprio perché non agiscono sui meccanismi di base, e il loro uso va limitato nel tempo, perché, come tutti gli agonisti, inducono una down-regolazione recettoriale e quindi un effetto rebound.

La terapia farmacologica si basa sul ricorso a varie classi di farmaci: i preventivi, i sintomatici e gli antiinfiammatori.

Prima di analizzare i vari presidi farmacologici, occore precisare una premessa metodologica. La situazione locale del naso, durante un processo rinitico, è caratterizzata dalla presenza di un significativo ostacolo al passaggio del flusso aereo. Può appunto essere presente un abbondante ristagno di secrezioni, talora accompagnato da croste. Inoltre, queste secrezioni contengono una notevole quantità di mediatori, citochine ed allergeni. Pertanto la rimozione meccanica di tutti questi elementi costituisce un’ottimale premessa all’impiego di terapie topiche ed inoltre determina di per se stessa un effetto terapeutico, proprio come avviene a livello congiuntivale. Questo genere di intervento può essere facilmente realizzato mediante il cosiddetto lavaggio nasale, utilizzando apposite soluzioni acquose. In commercio esistono numerose formulazioni che si distinguono a seconda della diversa tonicità. L’uso di soluzioni ipertoniche svolge inoltre un’attività antiedemigena, in virtù delle proprietà osmotiche, contribuendo quindi a migliorare la pervietà delle cavità nasali.

Pertanto, costituisce una corretta norma profilattica e igienica la prescrizione di regolari lavaggi nasali (almeno 3 volte al giorno) in tutti i soggetti rinitici, soprattutto prima di assumere un prodotto topico intranasale. Questa pratica prende appunto il nome di “igiene nasale”.

I farmaci preventivi sono costituiti essenzialmente dalla famiglia dei cromoni. Appartengono a questa famiglia il disodiocromoglicato ed il sodio nedocromile (nedocromil).

Disodiocromoglicato: é dotato di una certa, seppur modesta, efficacia nel prevenire l'insorgenza dei sintomi nasali in seguito sia a stimoli specifici (allergenici) che non-specifici (istamina, acetilcolina, soluzioni ipertoniche etc.). E’ disponibile come soluzione rinologica al 2% e la posologia è di uno spruzzo per narice 4 volte il giorno (aspetto questo notevolmente limitante la compliance). Gli effetti secondari sono veramente scarsi ed eminentemente di ordine locale, in quanto non viene praticamente assorbito. Sodio Nedocromile rappresenta l'evoluzione del precedente, ma l'impiego clinico è sempre limitato dalla scarsa compliance legata alle numerose somministrazioni quotidiane ed alla non elevata efficacia clinica.

I farmaci sintomatici appartengono a varie classi farmacologiche e si distinguono fondamentalmente in tre categorie.

Decongestionanti: sono essenzialmente rappresentati dagli agonisti a-adrenenergici. Sono disponibili sia per via topica che per via sistemica, in questo caso sempre associati ad altri farmaci, soprattutto antiistaminici. Il loro meccanismo d'azione consiste nella costrizione della vascolatura nasale con conseguente riduzione della congestione nasale. I composti più usati sono i derivati della imidazolina (ossimetazolina e xilometazolina) e le catecolamine (fenilefrina, efedrina, pseudoefedrina). Il loro effetto è pronto e perdura alcune ore. Tuttavia al termine di tale periodo é osservabile un peggioramento dell'ostruzione nasale (effetto rebound). Inoltre, con le formulazioni orali si possono determinare effetti collaterali sistemici anche pericolosi (tachicardia, ipertensione arteriosa, aritmie) in soggetti con presistenti patologie cardiovascolari. L'abuso dei preparati topici può causare inoltre alterazioni, anche irreversibili, a livello della mucosa nasale (atrofia): cosiddetta rinite medicamentosa. Pertanto il loro uso andrebbe riservato solo alle fasi in cui é più rappresentata la componente ostruttiva e non dominabile con gli altri preparati e soprattutto non andrebbero usati per più di una settimana. E’ da notare che questa classe di farmaci è disponibile come prodotto da banco. Il loro impiego avviene quindi su base autoprescrittiva o dietro consiglio del farmacista. Spesso il ricorso a questi farmaci avviene anche dietro la spinta di pressanti campagne pubblicitarie. Il pronto beneficio porta però all’abuso ed al mancato ricorso al medico, per questo il loro uso andrebbe sempre sconsigliato, specie se avviene senza una supervisione medica.

Antiistaminici. L'istamina è il più importante mediatore, rilasciato dal mastocita, coinvolto nella patogenesi della sintomatologia rinitica. Pertanto il blocco del recettore H1 dell'istamina attenua gli eventi clinici istamino-dipendenti. (5,6,7,8,9.10.11.12.13). Sono disponibili numerosi preparati antiistaminici, ma la preferenza andrebbe data ai cosiddetti antistaminici di seconda generazione, detti appunto non-sedativi per la loro scarsa od assente attività sedativa (Cetirizina e il suo isomero attivo Levocetirizina, Ebastina, Fexofenadina, Loratadina ed il suo metabolita attivo Desloratadina e Mizolastina). Essi hanno il vantaggio avere un’emivita, che ne consente un’unica dose giornaliera. E’ da notare che possono tutti agire anche sulla componente ostruttiva, seppur in diverso grado.

Cetirizina: è il metabolita attivo dell'idrossizina, agisce anche sulle cellule eosinofile e sul rilascio di mediatori; è inoltre dotata di un pronto inizio d'azione (1 ora) e la sua emivita è di 11 ore. La levocetirizina, la cui emivita è di 7,9 ore, è il suo isomero attivo, essendo appunto la cetirizina un racemo, e quindi si caratterizza per un dosaggio dimezzato.

Ebastina: è un antistaminico che può essere prescritto sia al dosaggio di 10 mg/die che a 20 mg/die. E’ particolarmente efficace nel contrastare anche la congestione nasale, come riportato da uno studio sulla rinite da Ambrosia, caratterizzata appunto da una sintomatologia particolarmente intensa.

Fexofenadina: è il metabolita attivo della Terfenadina, è caratterizzata dall’assenza degli effetti sulla ripolarizzazione cardiaca (canali del K), che invece erano ascrivibili alla molecola parentale.

Loratadina: è un antiistaminico caratterizzato da un pronto inizio d'azione (1 ora), ha anch'esso un'emivita di circa 12 ore. Il suo metabolita attivo è la Desloratadina, la cui emivita è di 27 ore e quindi consente una copertura sintomatologia nell’arco delle 24 ore. La desloratadina presenta rispetto alla loratadina una riduzione del dosaggio, ed esplica anche un’attività antinfiammatoria e decongestionante, che possono essere vantaggiosamente sfruttate anche nelle forme più impegnative di rinite. Inoltre, alcuni studi hanno dimostrato la sua capacità di controllare anche i sintomi asmatici, riducendo pure il consumo di farmaci broncodilatatori, in soggetti con rinite pollinosica.

Mizolastina: è pure un anti-H1 che ha mostrato alcuni effetti antinfiammatori utili nel controllo dell’ostruzione nasale.

Sono inoltre disponibili due antistaminici topici, sotto forma di spray nasale (Azelastina e Levocabastina), entrambi dotati d’attività addizionale antiallergica.

Un aspetto particolarmente interessante, emerso dalle più recenti ricerche, è che, come sopra accennato, gli antiistaminici più moderni riescono ad agire anche sulla componente ostruttiva nasale. A questo riguardo occorre introdurre alcune premesse d’ordine fisiopatologico. I sintomi tipici della rinite allergica sono eminentemente 4: il prurito nasale, gli starnuti, la rinorrea e l’ostruzione nasale. I primi tre sono anche definiti “irritativi” e sono particolarmente sensibili agli antiistaminici. Invece il sintomo ostruzione è maggiormente espressione della flogosi allergica. Tre sono i fattori patogenetici coinvolti nella genesi di questo sintomo: la congestione vascolare, l’edema mucosale e la presenza di secrezioni nelle fosse nasali. Tutti questi elementi concorrono a ridurre lo spazio coanale pervio. La congestione vascolare è legata alla vasodilatazione soprattutto a carico dei sinusoidi venosi. Una tipica conseguenza di questo fenomeno e la comparsa delle “occhiaie”, legate all’edema palpebrale dovute al ristagno vascolare. L’edema mucosale è la classica espressione della flogosi tessutale che caratterizza il quadro rinoscopico, tipico della rinite allergica, di una mucosa di color rosa pallido. Infine le secrezioni ristagnanti sono la conseguenza dell’ipersecrezione delle ghiandole mucipare. Una precisazione importante è che spesso i termini ostruzione e congestione nasale sono usati come sinonimi, in realtà sono due condizioni ben distinte. Il termine ostruzione si riferisce ad un ridotto (fino all’abolizione) flusso aereo nasale, che può essere dovuto a diverse cause: congenite-malformative, infettive, flogistiche, meccaniche, traumatiche e neoplastiche. Il termine congestione si riferisce invece ad un particolare meccanismo fisiopatologico d’ordine meramente vascolare che determina come conseguenza la percezione di un’ostruzione nasale. E’ abbastanza comune l’esperienza che i vecchi antiistaminici possono essere poco efficaci nel contrastare l’ostruzione nasale. Diversi studi hanno invece dimostrato come i più recenti antiistaminici siano in grado di ridurre anche la componente ostruttiva nasale.

Antileucotrienici sono una nuova categoria di farmaci, che possono essere indicati nel trattamento della rinite allergica stagionale associata all’asma. Agiscono inibendo le azioni dei leucotrieni. Peraltro, sono meno efficaci degli antiistaminici e dei corticosteroidi. Il loro uso quindi può trovare un razionale solo nei soggetti asmatici con rinite associata, mentre nei soggetti rinitici “puri” il loro impiego non appare giustificato come monoterapia.Occorre ancora menzionare il ricorso agli anticolinergici (ipratropium) per ridurre la rinorrea. L’utilizzazione più comune è però in soggetti con rinite non-allergica con spiccata componente ipersecretiva.

Antiinfiammatori I corticosteroidi rappresentano "il farmaco antiinfiammatorio" per eccellenza. La loro attività è caratterizzata dalla capacita di interagire con target diversi, per cui inibiscono la proliferazione e la migrazione leucocitaria, inibiscono la liberazione di mediatori e citochine pro-flogogeni ed infine esercitano un effetto antipermeabilizzante ed antiedemigeno. Nel trattamento della rinite allergica i cortisonici possono essere somministrati per due vie: sistemica e topica.

Si ricorrerà alla prima solo nelle forme più acute e più gravi di rinite allergica (magari associate a broncostenosi), la seconda via di somministrazione invece è quella elettiva e sono disponibili attualmente diverse molecole: il beclometasone, la budesonide, la flunisolide, il fluticasone ed il mometasone (14,15). Tra queste molecole le ultime due sono le più recenti, in particolare il mometasone è il prodotto che presenta il migliore profilo di tollerabilità, in base alle sue caratteristiche di biodisponibilità. Infatti, una delle remore all’impiego dei corticosteroidi è proprio rappresentata dalla possibile evenienza di effetti collaterali, evidenti soprattutto quando prescritti per via sistemica. Una quasi assente biodisponibilità, tipica del mometasone, garantisce comunque una garanzia di sicurezza e tollerabilità soprattutto in età pediatrica.

Una corretta impostazione diagnostica è il requisito fondamentale per la riuscita dell'intervento terapeutico. In particolare il monitoraggio continuo nel tempo del paziente si attuerà con le visite periodiche includenti la valutazione spirometrica, con il coinvolgimento del paziente nella gestione della problematica (es. corretta assunzione dei farmaci, educazione del paziente e dei suoi familiari etc.) e con un’attenta valutazione delle fonti d’esposizione all'allergene.

Gli obbiettivi generali del trattamento possono essere così riassunti:

- pronta remissione clinica del singolo accesso

- diminuzione della ricorrenza degli accessi

- controllo delle fasi intercritiche, che devono essere mantenute libere da sintomi.

-assicurazione dello svolgimento di una normale attività psicofisica del paziente.

Gli interventi terapeutici possono essere articolati in tre livelli:

- prevenzione igienico - ambientale.

- terapia farmacologica.

- terapia causale specifica (immunoterapia specifica)

La terapia farmacologica deve essere distinta in una terapia dell'attacco acuto e una terapia della fase di mantenimento.

Terapia dell'attacco acuto

Beta-2-agonisti. Costituiscono il primo presidio terapeutico, di regola vengono somministrati per via inalatoria (la via orale viene solitamente impiegata nei bimbi molto piccoli, che non sono in grado di assumere il farmaco pressurizzato).

Si inizia solitamente con un'erogazione di 200 - 400 mcg di salbutamolo pressurizzato. Se l'accesso non regredisce si ripete l'inalazione ogni 10 - 15 minuti. Se dopo 30-60 minuti non si ottiene un effetto terapeutico si può iniziare un'inalazione continua di salbutamolo per via aerosolica al dosaggio di 0.15 mg/kg/ora.

Bisogna ovviamente monitorare adeguatamente il paziente dal punto di vista del controllo della frequenza cardiaca, della pressione arteriosa e della kaliemia. Infatti, i più frequenti effetti collaterali legati all'impiego dei Beta-2-agonisti sono la tachicardia, l'ipertensione arteriosa e l'ipokaliemia.

Corticosteroidi. Essi devono essere subito e sempre prescritti di fronte ad un attacco acuto. Solitamente si ricorre al betametasone (4 mg) od al prednisone (25 mg) per os o nei casi più gravi al metilprednisolone (125 mg) od all’idrocortisone (500 mg) per via venosa.

Ossigenoterapia. Qualora l'attacco determini segni clinici di ipossia (cianosi, alterazioni neuropsichiche, etc), il paziente andrà adeguatamente ossigenato sulla base dei parametri emogasanalitici.

Se la crisi non regredisce si può impiegare la teofillina per via parenterale alla posologia di 5 mg/Kg per 30 minuti e poi di 1 mg/Kg nelle 12 ore successive. La somministrazione di salbutamolo per via endovenosa in infusione si riserva ai casi piu gravi. Infine, in pericolo di vita per esaurimento della ventilazione occorre praticare la ventilazione meccanica.

Terapia di mantenimento

Il trattamento farmacologico dell'asma allergica in fase di mantenimento si basa su due fondamentali categorie di farmaci: i farmaci antiinfiammatori e i farmaci broncodilatatori. In aggiunta come terapia di supporto nei soggetti con rinite e sintomatologia asmatica possiamo considerare l'impiego degli antiistaminici cosiddetti "antiallergici".

Farmaci antiinfiammatori

Agiscono riducendo la componente cellulare infiammatoria ed il grado d’iperreattivita bronchiale, parzialmente connesso al processo flogistico.

Cromoni. Ne abbiamo già illustrato le caratteristiche a proposito del trattamento della rinite allergica. Peraltro, valgono sempre le stesse considerazioni generali.

Corticosterodi. Sono senza dubbio i farmaci piu efficaci nella terapia di fondo dell'asma bronchiale. Solitamente devono essere impiegati per via inalatoria; i prodotti disponibili sono il beclometasone (250 mcg 2-4 volte il giorno) la flunisolide (250 mcg 2-4 volte il giorno), la budesonide (200 mcg 2-4 volte il giorno) ed il fluticasone (250 mcg 2 volte al dì). Il ricorso agli steroidi per via sistemica andrebbe riservato a quei casi che non rispondono alla terapia topica e comunque per brevi periodi di tempo sufficienti a normalizzare la funzionalità respiratoria.

A questo proposito appare fondamentale rimarcare il concetto dell'importanza della terapia antiinfiammatoria, che costituisce il cardine di una corretta strategia terapeutica, in considerazione del fatto che l'asma è una malattia infiammatoria cronica.

Antileucotrienici. Sono una recente classe farmacologica e agiscono antagonizzando gli effetti mediati dai leucotrieni: quindi agiscono sulla componente infiammatoria e possono consentire, in certe situazioni, un risparmio sul dosaggio corticosteroideo. Rimangono, ad ogni modo, farmaci di seconda istanza, da non utilizzare come monoterapia.

Farmaci broncodilatatori

B2-agonisti. L’uso dei broncodilatatori “short acting” va di regola riservato al bisogno, in quanto non esercitano un'attività antiinfiammatoria. I prodotti "long acting" (salmeterolo e formoterolo) consentono un miglior controllo delle forme d’asma con maggior labilità bronchiale e a carattere prevalentemente notturno. Chiaramente il loro uso non può prescindere dal concomitante trattamento della flogosi sottostante.

Antimuscarinici. Antagonizzano poco selettivamente il recettore M3. Il loro impiego va associato ai Beta-2 agonisti.

Metilxantine. Si usano sotto forma di preparati a cessione controllata di teofillina o aminofillina. Implicano dei problemi di tossicità, in quanto il range terapeutico è prossimo a quello tossico, per cui il loro impiego è attualmente poco utilizzato.

Anti-IgE

Omalizumab: In questi ultimi anni un nuovo trattamento è stato proposto e consiste nell’impiego terapeutico di un anticorpo anti-IgE. Alcuni studi preliminari hanno dimostrato la sua efficacia clinica, sia nella fase precoce sia nella fase tardiva delle risposte bronchiali conseguenti al test di provocazione bronchiale allergene specifico (16,17,18,19,20).L’omalizumab è un anticorpo monoclonale, diretto verso l’anticorpo IgE che è alla base della cascata infiammatoria che si ha nell’asma allergico, e va somministrato per via sottocutanea ogni 2-4 settimane. Ulteriori studi clinici, nel corso degli anni, hanno dimostrato che il trattamento con omalizumab presenta sia effetti clinici significativi sia un buon profilo di sicurezza. Difatti riduce la frequenza delle esacerbazioni asmatiche, come pure riduce il consumo di corticosteroidi inalatori; migliora altresì i sintomi asmatici, la funzionalità polmonare e la qualità della vita. Questo anticorpo monoclonale anti-IgE agisce bloccando le IgE circolanti nel sangue. L'obiettivo della terapia è intervenire precocemente nel processo dell'allergia impedendo alle IgE di legarsi ai mastociti, bloccando così la successiva liberazione dei mediatori dell'infiammazione.I benefici del trattamento con Omalizumab sono stati anche osservati nei pazienti in cui l’asma era controllata in modo inadeguato nonostante l’impiego della terapia standard, e che erano ad aumentato rischio di episodi di asma grave.

I potenziali benefici della terapia anti-IgE sono già riconosciuti nelle linee guida Global Iniziative for Asthma (GINA). Nel 2005 la Commissione Europea ha autorizzato la commercializzazione nei 25 Stati membri del nuovo farmaco anti-asma Omalizumab. Il farmaco è stato approvato come terapia addizionale per migliorare il controllo dell’asma negli adulti e negli adolescenti (di 12 anni o più) con asma allergico persistente moderato-grave, che, nonostante il trattamento quotidiano per via inalatoria con corticosteroidi ad alto dosaggio e beta-2-agonisti a lunga durata d’azione:
- risultano positivi al test cutaneo, o mostrano reattività in vitro ad un allergene;
- presentano una ridotta funzione polmonare ( FEV1 < 80% );
- vanno incontro a frequenti sintomi diurni o risvegli notturni;
- presentano molteplici, documentati e gravi episodi d’asma.

L’uso d’anti-IgE presenta ulteriori vantaggi potenziali, come il trattamento d’altre malattie d’atopiche concomitanti (congiuntivite allergica e rinite, dermatite atopica ed allergie alimentari), stagionali o perenne). Sulla base di molti studi, l’omalizumab è un farmaco molto promettente che sembra offrire una strategia nuova per trattare l’asma allergica.

In base a ciò che è già stato premesso, è difficile prospettare degli schemi terapeutici che siano validi globalmente e in accordo all’aforisma, secondo il quale “non esiste la malattia, ma il malato” ogni strategia terapeutica andrà sempre “confezionata su misura” per ogni singolo soggetto. Inoltre, la frequente coesistenza di diverse patologie deve far riflettere sul possibile abuso di farmaci, specie della classe corticosteroidea, ad esempio la contemporanea somministrazione di cortisonici inalatori ed intranasali. Inoltre, sono ormai disponibili numerose linee guida che possono aiutare il medico prescrittore in una scelta razionale.

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