Giorgio Ciprandi
Dipartimento Patologie Testa Collo
Azienda Ospedaliera Universitaria San Martino di Genova
Renato Ariano
Unità Operativa Complessa di Medicina Interna
A.S.L. n. 1 Imperiese – Ospedale “Saint Charles” di Bordighera
Premessa alla
terapia farmacologica della pollinosi è il ricorso a tutti quegli interventi
preventivi che possano impedire il verificarsi della reazione IgE-mediata.
La prevenzione si può attuare osservando tutte quelle misure igieniche
basate su una ridotta esposizione agli allergeni; queste norme sono
descritte nell’apposito capitolo. Altra strategia di prevenzione è
l’immunoterapia specifica, a cui è dedicato un particolare capitolo.
In termini generali, la terapia farmacologica della pollinosi è difficilmente
riconducibile a schemi fissi o precostituiti, a causa del notevole pleiomorfismo
delle manifestazioni cliniche. Inoltre, ogni terapia andrà personalizzata
in base alla durata ed alla gravità dei sintomi, al decorso clinico
ed alla presenza di più patologie associate.
La complessità
degli eventi fisiopatologici connessi alla flogosi allergica comporta
che la terapia farmacologica della pollinosi si possa basare anche su
un approccio di tipo polifarmacologico. Inoltre, essa deve essere adeguata
anche in funzione degli organi bersaglio. Per semplicità espositiva
distingueremo quindi l’approccio in base alle manifestazioni cliniche
fondamentali che, come abbiamo già descritto nel capitolo della clinica,
sono rappresentate dalla congiuntivite, dalla rinite e dall’asma (1,2,3,4).
Peraltro, proprio il termine Pollinosi contraddistingue un’entità
sindromica che raramente si traduce in un unico organo coinvolto. La
pollinosi, infatti, può coinvolgere una costellazione di strutture
che molto spesso vengono contemporaneamente interessate (anche se non
clinicamente, ma sicuramente da un punto di vista infiammatorio mucosale):
congiuntiva, cavità nasali, seni paranasali, orecchio medio, faringe,
laringe, trachea e bronchi. Non sono poi rare le manifestazioni extrarespiratorie,
quali l’orticaria ed i sintomi costituzionali. Da queste considerazioni
si può desumere che la scelta e la durata del trattamento sono quanto
mai variabili e che la successiva elencazione dei vari presidi farmacologici
assume, in questo contesto, un valore meramente orientativo.
CONGIUNTIVITE
Il mediatore
più importante coinvolto nella genesi dei sintomi congiuntivitici è
l’istamina che agisce fondamentalmente sui recettori H1. Pertanto,
oltre che all’attuazione di misure atte a ridurre l’esposizione
allergenica, la terapia principale è rappresentata dall’uso di antiistaminici.
Essi possono essere prescritti per via orale o per via topica. Andrà
privilegiata la via sistemica quando è associata la rinite allergica.
Invece di fronte ad un quadro di congiuntivite isolata od alla persistenza
dei sintomi oculari, pur assumendo un antiistaminico sistemico, è opportuno
ricorrere ad un collirio antiistaminico.
I cromoni,
disodiocromoglicato e nedocromil, sono farmaci preventivi utilizzati
topicamente (vedi oltre). L’efficacia è comunque modesta ed in parte
legata all’effetto “lavaggio”, tipica della formulazione topica.
L’effetto “lavaggio” si basa sul fatto che l’instillazione di
una qualsiasi soluzione consente di per sé la rimozione di allergeni
e di mediatori. Di fatto, nella pratica clinica il loro impiego andrebbe
limitato, anche in considerazione della posologia alquanto refratta:
3-4 volte al giorno.
L’uso dei
corticosteroidi topici non è indicato nel trattamento della congiuntivite
allergica a causa della possibile insorgenza di effetti collaterali,
anche gravi.Infine, sono disponibili i farmaci vasocostrittori, che
agiscono stimolando i recettori a-adrenergici. Sono disponibili come
colliri, spesso associati ad altre classi farmacologiche, soprattutto
antiistaminici. Il loro effetto è veramente rapido e può essere definito
“cosmetico”: un occhio arrossato si normalizza nel giro di pochi
minuti. Però la durata è effimera, proprio perché non agiscono sui
meccanismi di base, e il loro uso va limitato nel tempo, perché, come
tutti gli agonisti, inducono una down-regolazione recettoriale e quindi
un effetto rebound.
RINITE
La terapia
farmacologica si basa sul ricorso a varie classi di farmaci: i preventivi,
i sintomatici e gli antiinfiammatori.
Prima di analizzare
i vari presidi farmacologici, occore precisare una premessa metodologica.
La situazione locale del naso, durante un processo rinitico, è caratterizzata
dalla presenza di un significativo ostacolo al passaggio del flusso
aereo. Può appunto essere presente un abbondante ristagno di secrezioni,
talora accompagnato da croste. Inoltre, queste secrezioni contengono
una notevole quantità di mediatori, citochine ed allergeni. Pertanto
la rimozione meccanica di tutti questi elementi costituisce un’ottimale
premessa all’impiego di terapie topiche ed inoltre determina di per
se stessa un effetto terapeutico, proprio come avviene a livello congiuntivale.
Questo genere di intervento può essere facilmente realizzato mediante
il cosiddetto lavaggio nasale, utilizzando apposite soluzioni acquose.
In commercio esistono numerose formulazioni che si distinguono a seconda
della diversa tonicità. L’uso di soluzioni ipertoniche svolge inoltre
un’attività antiedemigena, in virtù delle proprietà osmotiche,
contribuendo quindi a migliorare la pervietà delle cavità nasali.
Pertanto, costituisce
una corretta norma profilattica e igienica la prescrizione di regolari
lavaggi nasali (almeno 3 volte al giorno) in tutti i soggetti rinitici,
soprattutto prima di assumere un prodotto topico intranasale. Questa
pratica prende appunto il nome di “igiene nasale”.
I farmaci
preventivi sono costituiti essenzialmente dalla famiglia dei
cromoni. Appartengono a questa famiglia il disodiocromoglicato ed il
sodio nedocromile (nedocromil).
Disodiocromoglicato:
é dotato di una certa, seppur modesta, efficacia nel prevenire l'insorgenza
dei sintomi nasali in seguito sia a stimoli specifici (allergenici)
che non-specifici (istamina, acetilcolina, soluzioni ipertoniche etc.).
E’ disponibile come soluzione rinologica al 2% e la posologia è di
uno spruzzo per narice 4 volte il giorno (aspetto questo notevolmente
limitante la compliance). Gli effetti secondari sono veramente scarsi
ed eminentemente di ordine locale, in quanto non viene praticamente
assorbito. Sodio Nedocromile rappresenta l'evoluzione del precedente,
ma l'impiego clinico è sempre limitato dalla scarsa compliance legata
alle numerose somministrazioni quotidiane ed alla non elevata efficacia
clinica.
I farmaci
sintomatici appartengono a varie classi farmacologiche e si
distinguono fondamentalmente in tre categorie.
Decongestionanti:
sono essenzialmente rappresentati dagli agonisti a-adrenenergici. Sono disponibili sia
per via topica che per via sistemica, in questo caso sempre associati
ad altri farmaci, soprattutto antiistaminici. Il loro meccanismo d'azione
consiste nella costrizione della vascolatura nasale con conseguente
riduzione della congestione nasale. I composti più usati sono i derivati
della imidazolina (ossimetazolina e xilometazolina) e le catecolamine
(fenilefrina, efedrina, pseudoefedrina). Il loro effetto è pronto e
perdura alcune ore. Tuttavia al termine di tale periodo é osservabile
un peggioramento dell'ostruzione nasale (effetto rebound). Inoltre,
con le formulazioni orali si possono determinare effetti collaterali
sistemici anche pericolosi (tachicardia, ipertensione arteriosa, aritmie)
in soggetti con presistenti patologie cardiovascolari. L'abuso dei preparati
topici può causare inoltre alterazioni, anche irreversibili, a livello
della mucosa nasale (atrofia): cosiddetta rinite medicamentosa.
Pertanto il loro uso andrebbe riservato solo alle fasi in cui é più
rappresentata la componente ostruttiva e non dominabile con gli altri
preparati e soprattutto non andrebbero usati per più di una settimana.
E’ da notare che questa classe di farmaci è disponibile come prodotto
da banco. Il loro impiego avviene quindi su base autoprescrittiva o
dietro consiglio del farmacista. Spesso il ricorso a questi farmaci
avviene anche dietro la spinta di pressanti campagne pubblicitarie.
Il pronto beneficio porta però all’abuso ed al mancato ricorso al
medico, per questo il loro uso andrebbe sempre sconsigliato, specie
se avviene senza una supervisione medica.
Antiistaminici.
L'istamina è il più importante mediatore, rilasciato dal mastocita,
coinvolto nella patogenesi della sintomatologia rinitica. Pertanto il
blocco del recettore H1 dell'istamina attenua gli eventi clinici istamino-dipendenti.
(5,6,7,8,9.10.11.12.13). Sono disponibili numerosi preparati antiistaminici,
ma la preferenza andrebbe data ai cosiddetti antistaminici di seconda
generazione, detti appunto non-sedativi per la loro scarsa od assente
attività sedativa (Cetirizina e il suo isomero attivo Levocetirizina,
Ebastina, Fexofenadina, Loratadina ed il suo metabolita attivo Desloratadina
e Mizolastina). Essi hanno il vantaggio avere un’emivita, che ne consente
un’unica dose giornaliera. E’ da notare che possono tutti agire
anche sulla componente ostruttiva, seppur in diverso grado.
Cetirizina:
è il metabolita attivo dell'idrossizina, agisce anche sulle cellule
eosinofile e sul rilascio di mediatori; è inoltre dotata di un pronto
inizio d'azione (1 ora) e la sua emivita è di 11 ore. La levocetirizina,
la cui emivita è di 7,9 ore, è il suo isomero attivo, essendo appunto
la cetirizina un racemo, e quindi si caratterizza per un dosaggio dimezzato.
Ebastina:
è un antistaminico che può essere prescritto sia al dosaggio di 10
mg/die che a 20 mg/die. E’ particolarmente efficace nel contrastare
anche la congestione nasale, come riportato da uno studio sulla rinite
da Ambrosia, caratterizzata appunto da una sintomatologia particolarmente
intensa.
Fexofenadina:
è il metabolita attivo della Terfenadina, è caratterizzata dall’assenza
degli effetti sulla ripolarizzazione cardiaca (canali del K), che invece
erano ascrivibili alla molecola parentale.
Loratadina:
è un antiistaminico caratterizzato da un pronto inizio d'azione (1
ora), ha anch'esso un'emivita di circa 12 ore. Il suo metabolita attivo
è la Desloratadina, la cui emivita è di 27 ore e quindi consente
una copertura sintomatologia nell’arco delle 24 ore. La desloratadina
presenta rispetto alla loratadina una riduzione del dosaggio, ed esplica
anche un’attività antinfiammatoria e decongestionante, che possono
essere vantaggiosamente sfruttate anche nelle forme più impegnative
di rinite. Inoltre, alcuni studi hanno dimostrato la sua capacità di
controllare anche i sintomi asmatici, riducendo pure il consumo di farmaci
broncodilatatori, in soggetti con rinite pollinosica.
Mizolastina:
è pure un anti-H1 che ha mostrato alcuni effetti antinfiammatori utili
nel controllo dell’ostruzione nasale.
Sono inoltre
disponibili due antistaminici topici, sotto forma di spray nasale (Azelastina
e Levocabastina), entrambi dotati d’attività addizionale antiallergica.
Un aspetto
particolarmente interessante, emerso dalle più recenti ricerche, è
che, come sopra accennato, gli antiistaminici più moderni riescono
ad agire anche sulla componente ostruttiva nasale. A questo riguardo
occorre introdurre alcune premesse d’ordine fisiopatologico. I sintomi
tipici della rinite allergica sono eminentemente 4: il prurito nasale,
gli starnuti, la rinorrea e l’ostruzione nasale. I primi tre sono
anche definiti “irritativi” e sono particolarmente sensibili agli
antiistaminici. Invece il sintomo ostruzione è maggiormente espressione
della flogosi allergica. Tre sono i fattori patogenetici coinvolti nella
genesi di questo sintomo: la congestione vascolare, l’edema mucosale
e la presenza di secrezioni nelle fosse nasali. Tutti questi elementi
concorrono a ridurre lo spazio coanale pervio. La congestione vascolare
è legata alla vasodilatazione soprattutto a carico dei sinusoidi venosi.
Una tipica conseguenza di questo fenomeno e la comparsa delle “occhiaie”,
legate all’edema palpebrale dovute al ristagno vascolare. L’edema
mucosale è la classica espressione della flogosi tessutale che caratterizza
il quadro rinoscopico, tipico della rinite allergica, di una mucosa
di color rosa pallido. Infine le secrezioni ristagnanti sono la conseguenza
dell’ipersecrezione delle ghiandole mucipare. Una precisazione importante
è che spesso i termini ostruzione e congestione nasale sono usati come
sinonimi, in realtà sono due condizioni ben distinte. Il termine ostruzione
si riferisce ad un ridotto (fino all’abolizione) flusso aereo nasale,
che può essere dovuto a diverse cause: congenite-malformative, infettive,
flogistiche, meccaniche, traumatiche e neoplastiche. Il termine congestione
si riferisce invece ad un particolare meccanismo fisiopatologico d’ordine
meramente vascolare che determina come conseguenza la percezione di
un’ostruzione nasale. E’ abbastanza comune l’esperienza che i
vecchi antiistaminici possono essere poco efficaci nel contrastare l’ostruzione
nasale. Diversi studi hanno invece dimostrato come i più recenti antiistaminici
siano in grado di ridurre anche la componente ostruttiva nasale.
Antileucotrienici
sono una nuova categoria di farmaci, che possono essere indicati nel
trattamento della rinite allergica stagionale associata all’asma.
Agiscono inibendo le azioni dei leucotrieni. Peraltro, sono meno efficaci
degli antiistaminici e dei corticosteroidi. Il loro uso quindi può
trovare un razionale solo nei soggetti asmatici con rinite associata,
mentre nei soggetti rinitici “puri” il loro impiego non appare giustificato
come monoterapia.Occorre ancora menzionare il ricorso agli anticolinergici
(ipratropium) per ridurre la rinorrea. L’utilizzazione più comune
è però in soggetti con rinite non-allergica con spiccata componente
ipersecretiva.
Antiinfiammatori
I corticosteroidi rappresentano "il farmaco antiinfiammatorio"
per eccellenza. La loro attività è caratterizzata dalla capacita di
interagire con target diversi, per cui inibiscono la proliferazione
e la migrazione leucocitaria, inibiscono la liberazione di mediatori
e citochine pro-flogogeni ed infine esercitano un effetto antipermeabilizzante
ed antiedemigeno. Nel trattamento della rinite allergica i cortisonici
possono essere somministrati per due vie: sistemica e topica.
Si ricorrerà
alla prima solo nelle forme più acute e più gravi di rinite allergica
(magari associate a broncostenosi), la seconda via di somministrazione
invece è quella elettiva e sono disponibili attualmente diverse molecole:
il beclometasone, la budesonide, la flunisolide, il fluticasone ed il
mometasone (14,15). Tra queste molecole le ultime due sono le più recenti,
in particolare il mometasone è il prodotto che presenta il migliore
profilo di tollerabilità, in base alle sue caratteristiche di biodisponibilità.
Infatti, una delle remore all’impiego dei corticosteroidi è proprio
rappresentata dalla possibile evenienza di effetti collaterali, evidenti
soprattutto quando prescritti per via sistemica. Una quasi assente biodisponibilità,
tipica del mometasone, garantisce comunque una garanzia di sicurezza
e tollerabilità soprattutto in età pediatrica.
ASMA
Una corretta
impostazione diagnostica è il requisito fondamentale per la riuscita
dell'intervento terapeutico. In particolare il monitoraggio continuo
nel tempo del paziente si attuerà con le visite periodiche includenti
la valutazione spirometrica, con il coinvolgimento del paziente nella
gestione della problematica (es. corretta assunzione dei farmaci, educazione
del paziente e dei suoi familiari etc.) e con un’attenta valutazione
delle fonti d’esposizione all'allergene.
Gli obbiettivi
generali del trattamento possono essere così riassunti:
- pronta remissione
clinica del singolo accesso
- diminuzione
della ricorrenza degli accessi
- controllo
delle fasi intercritiche, che devono essere mantenute libere da sintomi.
-assicurazione
dello svolgimento di una normale attività psicofisica del paziente.
Gli interventi
terapeutici possono essere articolati in tre livelli:
- prevenzione
igienico - ambientale.
- terapia farmacologica.
- terapia causale
specifica (immunoterapia specifica)
La terapia
farmacologica deve essere distinta in una terapia dell'attacco acuto
e una terapia della fase di mantenimento.
Terapia
dell'attacco acuto
Beta-2-agonisti.
Costituiscono il primo presidio terapeutico, di regola vengono somministrati
per via inalatoria (la via orale viene solitamente impiegata nei bimbi
molto piccoli, che non sono in grado di assumere il farmaco pressurizzato).
Si inizia solitamente
con un'erogazione di 200 - 400 mcg di salbutamolo pressurizzato. Se
l'accesso non regredisce si ripete l'inalazione ogni 10 - 15 minuti.
Se dopo 30-60 minuti non si ottiene un effetto terapeutico si può iniziare
un'inalazione continua di salbutamolo per via aerosolica al dosaggio
di 0.15 mg/kg/ora.
Bisogna ovviamente
monitorare adeguatamente il paziente dal punto di vista del controllo
della frequenza cardiaca, della pressione arteriosa e della kaliemia.
Infatti, i più frequenti effetti collaterali legati all'impiego dei
Beta-2-agonisti sono la tachicardia, l'ipertensione arteriosa e l'ipokaliemia.
Corticosteroidi.
Essi devono essere subito e sempre prescritti di fronte ad un
attacco acuto. Solitamente si ricorre al betametasone (4 mg) od al prednisone
(25 mg) per os o nei casi più gravi al metilprednisolone (125 mg) od
all’idrocortisone (500 mg) per via venosa.
Ossigenoterapia.
Qualora l'attacco determini segni clinici di ipossia (cianosi, alterazioni
neuropsichiche, etc), il paziente andrà adeguatamente ossigenato sulla
base dei parametri emogasanalitici.
Se la crisi
non regredisce si può impiegare la teofillina per via parenterale
alla posologia di 5 mg/Kg per 30 minuti e
poi di 1 mg/Kg nelle 12 ore successive. La somministrazione di
salbutamolo per via endovenosa in infusione si riserva ai casi piu gravi.
Infine, in pericolo di vita per esaurimento della ventilazione occorre
praticare la ventilazione meccanica.
Terapia
di mantenimento
Il trattamento
farmacologico dell'asma allergica in fase di mantenimento si basa su
due fondamentali categorie di farmaci: i farmaci antiinfiammatori e
i farmaci broncodilatatori. In aggiunta come terapia di supporto nei
soggetti con rinite e sintomatologia asmatica possiamo considerare l'impiego
degli antiistaminici cosiddetti "antiallergici".
Farmaci
antiinfiammatori
Agiscono riducendo
la componente cellulare infiammatoria ed il grado d’iperreattivita
bronchiale, parzialmente connesso al processo flogistico.
Cromoni.
Ne abbiamo già illustrato le caratteristiche a proposito del trattamento
della rinite allergica. Peraltro, valgono sempre le stesse considerazioni
generali.
Corticosterodi.
Sono senza dubbio i farmaci piu efficaci nella terapia di fondo dell'asma
bronchiale. Solitamente devono essere impiegati per via inalatoria;
i prodotti disponibili sono il beclometasone (250 mcg 2-4 volte il
giorno) la flunisolide (250 mcg 2-4 volte il giorno), la budesonide
(200 mcg 2-4 volte il giorno) ed il fluticasone (250 mcg 2 volte
al dì). Il ricorso agli steroidi per via sistemica andrebbe riservato
a quei casi che non rispondono alla terapia topica e comunque per brevi
periodi di tempo sufficienti a normalizzare la funzionalità respiratoria.
A questo proposito
appare fondamentale rimarcare il concetto dell'importanza della terapia
antiinfiammatoria, che costituisce il cardine di una corretta strategia
terapeutica, in considerazione del fatto che l'asma è una malattia
infiammatoria cronica.
Antileucotrienici.
Sono una recente classe farmacologica e agiscono antagonizzando gli
effetti mediati dai leucotrieni: quindi agiscono sulla componente infiammatoria
e possono consentire, in certe situazioni, un risparmio sul dosaggio
corticosteroideo. Rimangono, ad ogni modo, farmaci di seconda istanza,
da non utilizzare come monoterapia.
Farmaci
broncodilatatori
B2-agonisti.
L’uso dei broncodilatatori “short acting” va di regola riservato
al bisogno, in quanto non esercitano un'attività antiinfiammatoria.
I prodotti "long acting" (salmeterolo e formoterolo) consentono
un miglior controllo delle forme d’asma con maggior labilità bronchiale
e a carattere prevalentemente notturno. Chiaramente il loro uso non
può prescindere dal concomitante trattamento della flogosi sottostante.
Antimuscarinici.
Antagonizzano poco selettivamente il recettore M3. Il loro impiego va
associato ai Beta-2 agonisti.
Metilxantine.
Si usano sotto forma di preparati a cessione controllata di teofillina
o aminofillina. Implicano dei problemi di tossicità, in quanto il range
terapeutico è prossimo a quello tossico, per cui il loro impiego è
attualmente poco utilizzato.
Anti-IgE
Omalizumab:
In questi ultimi anni un nuovo trattamento è stato proposto e consiste
nell’impiego terapeutico di un anticorpo anti-IgE. Alcuni studi
preliminari hanno dimostrato la sua efficacia clinica, sia nella fase
precoce sia nella fase tardiva delle risposte bronchiali conseguenti
al test di provocazione bronchiale allergene specifico (16,17,18,19,20).L’omalizumab
è un anticorpo monoclonale, diretto verso l’anticorpo IgE che è
alla base della cascata infiammatoria che si ha nell’asma allergico,
e va somministrato per via sottocutanea ogni 2-4 settimane. Ulteriori
studi clinici, nel corso degli anni, hanno dimostrato che il trattamento
con omalizumab presenta sia effetti clinici significativi sia un buon
profilo di sicurezza. Difatti riduce la frequenza delle esacerbazioni
asmatiche, come pure riduce il consumo di corticosteroidi inalatori;
migliora altresì i sintomi asmatici, la funzionalità polmonare e la
qualità della vita. Questo anticorpo monoclonale anti-IgE agisce bloccando
le IgE circolanti nel sangue. L'obiettivo della terapia è intervenire
precocemente nel processo dell'allergia impedendo alle IgE di
legarsi ai mastociti, bloccando così la successiva liberazione dei
mediatori dell'infiammazione.I benefici del trattamento con Omalizumab
sono stati anche osservati nei pazienti in cui l’asma era controllata
in modo inadeguato nonostante l’impiego della terapia standard, e
che erano ad aumentato rischio di episodi di asma grave.
I potenziali benefici della
terapia anti-IgE sono già riconosciuti nelle linee guida Global Iniziative
for Asthma (GINA). Nel 2005 la Commissione Europea ha autorizzato la
commercializzazione nei 25 Stati membri del nuovo farmaco anti-asma
Omalizumab. Il farmaco è stato approvato come terapia addizionale per
migliorare il controllo dell’asma negli adulti e negli adolescenti
(di 12 anni o più) con asma allergico persistente moderato-grave, che,
nonostante il trattamento quotidiano per via inalatoria con corticosteroidi
ad alto dosaggio e beta-2-agonisti a lunga durata d’azione:
- risultano positivi al test cutaneo, o mostrano reattività in vitro
ad un allergene;
- presentano una ridotta funzione polmonare ( FEV1 < 80% );
- vanno incontro a frequenti sintomi diurni o risvegli notturni;
- presentano molteplici, documentati e gravi episodi d’asma.
L’uso d’anti-IgE presenta
ulteriori vantaggi potenziali, come il trattamento d’altre malattie
d’atopiche concomitanti (congiuntivite allergica e rinite, dermatite
atopica ed allergie alimentari), stagionali o perenne). Sulla base di
molti studi, l’omalizumab è un farmaco molto promettente che sembra
offrire una strategia nuova per trattare l’asma allergica.
Considerazioni
Conclusive
In base a ciò
che è già stato premesso, è difficile prospettare degli schemi terapeutici
che siano validi globalmente e in accordo all’aforisma, secondo il
quale “non esiste la malattia, ma il malato” ogni strategia terapeutica
andrà sempre “confezionata su misura” per ogni singolo soggetto.
Inoltre, la frequente coesistenza di diverse patologie deve far riflettere
sul possibile abuso di farmaci, specie della classe corticosteroidea,
ad esempio la contemporanea somministrazione di cortisonici inalatori
ed intranasali. Inoltre, sono ormai disponibili numerose linee guida
che possono aiutare il medico prescrittore in una scelta razionale.
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